GLP-1/GIP 受容体デュアルアゴニストがなぜそれほど優れているのか?

グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1)腸から分泌されるホルモンで、血液脳関門を通過し、脳の指令センターに侵入して食欲を抑制します。{0}一方で、胃腸管や末梢神経系の平滑筋に作用し、胃内容排出を遅らせ、食べ物が胃に留まる時間を長くします。これにより、血糖値の変動が緩和されるだけでなく、満腹感も改善されます。その結果、GLP-1 は減量の分野でスターターゲットとなり、内部と外部の両方の統合を達成しました。近年、天然のGLP-1を模倣したGLP-1受容体アゴニストが減量の分野で広く認知されています。

一方、別の腸内ホルモン、グルコース依存性インスリン-様放出ペプチド (GIP)、潜在的な減量ターゲットとも考えられており、通常は GLP-1 の「ヘルパー」として現れます。 GIP 受容体と GLP-1 受容体の同時活性化は、体重管理において相乗的な役割を果たすことができます。たとえば、中国では GLP-1/GIP デュアル受容体アゴニストが承認されています。 チルゼパチド粉末最大 21% の減量を達成できます。しかし、ティルゼパタイドの使用により減量効果は裏付けられていますが、GIP の相乗メカニズムについてはまだ十分に理解されていないため、多くの謎が残されています。

GLP-1/GIP 受容体デュアルアゴニストの利点は何ですか?

従来の研究では、GLP-1/GIP 受容体デュアルアゴニスト (テルザピチド API 粉末など) が、主にその三重の相乗メカニズムと複数の代謝上の利点により、優れた体重減少と代謝改善を示すことが示唆されています。
1、デュアルターゲットシナジー効果強化
GLP-1 (glucagon like peptide-1) and GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide) are two important intestinal insulinotropic hormones in the human body, which complement each other by activating different receptors. GLP-1 mainly inhibits appetite, delays gastric emptying, and promotes insulin secretion; GIP enhances insulin sensitivity and promotes glucose uptake in adipose tissue. The synergistic effect of the two can produce a "1+1>2インチの効果があり、体重減少、血糖値の低下、代謝改善において単一のGLP-1アゴニストよりも優れています。
２、減量効果の画期的な向上
臨床研究では、チルトロチドによる 72 週間の治療により、平均 22.5% (約 24 キログラム) の体重減少が達成できることが示されており、これは、チルトロチドで達成された 16.0% よりも大幅に優れています。セマグルチド。この優れた減量効果は、①より強力な食欲抑制（視床下部摂食中枢の二重活性化）、②より強力な食欲抑制効果に由来します。 ② 胃内容排出のより重大な遅延。 ③白色脂肪組織から褐色脂肪組織への変換を促進し、エネルギー消費を増加させます。 ④ 腸内細菌叢の構造を改善し、「体重減少｛{1}｝微生物叢の改善｛{2}｝代謝の改善」という好循環を形成します。
3、複数の代謝上の利点
体重減少に加えて、GLP-1/GIP デュアル アゴニストは、複数の臓器系で保護効果を示しています。① 心血管系 - は、重大な心血管イベント (MACE) のリスクを 20% 軽減します。 ② 肝臓-は非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を大幅に改善し、肝脂肪含量を減少させます。 ③ 腎臓 - 腎機能の低下を遅らせ、尿タンパク排泄を減少させます。 ④メタボリックシンドローム…血糖、血中脂質、血圧などの代謝指標を総合的に改善します。

GLP-1/GIP受容体デュアルアゴニストに関する最新の研究は何ですか?

最近、Cell Metabolism 誌に発表された論文では、GIP 受容体が、食欲を調節する脳の主要な領域 (視床下部弓状核、正中隆起など)、特に正中隆起の希突起膠細胞で高度に発現していることが明らかになりました。希突起膠細胞は、ミエリン鞘を形成するための中枢神経系の重要な細胞であり、その機能は神経軸索の「絶縁層」に似ており、神経信号の伝達を促進することができます。
稀突起膠細胞上の GIP 受容体を活性化すると、その生存と機能が大幅に向上し、ニューロンの髄鞘形成が促進されることがわかりました。さらに重要なことは、GIP 受容体の活性化により、GLP-1 が 2 つのメカニズムを通じて脳に入る「高速チャネル」が開かれることです。1 つは血管透過性を高め、VEGF-A 発現を上方制御することで GLP-1 が血液-脳関門を通過するのを助けることです。第二に、GLP-1は、有髄軸索をチャネルとして使用し、血液脳関門の制限を回避して、神経経路に沿って脳に直接侵入することができます。
実験により、GIP 受容体アゴニストが食欲調節の主要な脳領域における GLP-1 受容体アゴニストの分布と標的化を改善できることが確認されました。この相乗効果により、GLP-1 の食欲抑制効果が大幅に強化されます。この効果はもっぱら希突起膠細胞上の GIP 受容体の発現と活性化に依存します。
さらに、この研究では、GLP-1が食欲を阻害する新たなメカニズムも明らかになった。視床下部の室傍核にあるバソプレシンニューロンは、食欲を阻害するGLP-1の重要なメディエーターであり、その活性を阻害すると、GLP-1の体重減少効果を完全に排除できる。
要約すると、GIP は代謝調節に関与するだけでなく、血液脳関門の透過性を高めて軸索経路を提供することにより、脳に入る GLP-1 の効率と標的化を大幅に向上させることができます。これが、GLP-1/GIP デュアル アゴニストが、メカニズム レベルから減量と代謝改善において単一 GLP-1 アゴニストよりも優れている理由を説明しています。この発見は、代謝性疾患に対する新世代の治療薬を開発するための重要な理論的基礎を提供します。
 

今後の発展の方向性はどこにあるのでしょうか？

GLP-1/GIP デュアル アゴニストの成功により、マルチターゲット アゴニストの研究開発の波が押し寄せています。現在、GLP-1/GIP/GCG トリプル受容体アゴニスト（リタグルチド）は第III相臨床試験に入り、体重減少において優れた有効性を示しました（68週間で28.7％の体重減少）。さらに、さまざまな革新的な剤形も急速に開発されており、将来的には肥満や代謝性疾患の患者により多くの治療選択肢が提供されるでしょう。
一般に、GLP-1/GIPデュアルアゴニストは、二重標的の相乗効果により、体重減少、グルコース減少、心血管保護およびその他の側面において画期的な進歩を達成しており、肥満および2型糖尿病治療の分野における重要なマイルストーンとなっている。一方、当社のGLP-1/GIP受容体デュアルアゴニスト原料は、技術的リーダーシップ、信頼できる品質、コスト優位性という総合的な価値を実現しています。
技術的利点: 当社では、液体クロマトグラフィー-質量分析法 (LC-MS) と組み合わせたペプチド固相合成技術を使用して、完全なプロセス品質管理を行い、99.5% 以上の製品純度および 0.1% 未満の厳格な不純物含有量管理を保証します。標的修飾技術を通じて、我々は、無傷の活性部位と単一のアゴニストよりも大幅に優れた生物学的活性を備えた、GLP-1 配列と GIP 配列の正確な融合を達成しました。脂肪酸側鎖修飾技術により、半減期が 7～10 日に延長され、長時間作用型製剤の需要に応えます。-
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