Gs-441524ヌクレオシド三リン酸競合阻害剤として知られている小分子であり、多くのRNAウイルスに対して強い抗ウイルス活性を示す。重症急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルス、中東呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、ラッサ熱ウイルス、ジュニンウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなど、いくつかの異なるタイプのRNAウイルスの複製を阻害することができ、広範囲の細胞株において細胞毒性が低い。
gs-441524の作用機序
Gs-441524は、細胞内の細胞キナーゼによってヌクレオシド一リン酸(NMP)にリン酸化され、次いで活性三リン酸代謝産物(NTP構造類似体)に形質転換される。ウイルスRNA合成において、活性NTP構造類似体は天然ヌクレオシド三リン酸の競合相手として作用し、RNA転写に関与するために天然ヌクレオシド(ATP、TTP、CTP、GTP)と競合する。gs-441524分子が転写産物に挿入されると、転写は事前に終了し、ウイルスRNAの転写プロセスを阻害する。
亜硫酸水素付加体gc376は、ウイルスによってコードされる3Cプロテアーゼを標的とする広域スペクトル阻害剤、学名3Cプロテアーゼ阻害剤である。
gc376の作用機序
ウイルス複製における3Cプロテアーゼの重要な役割に基づく。ウイルスプロテアーゼの切断をブロックすることは、コロナウイルス感染の治療のための重要なエントリポイントです。
Gc376は3Cプロテアーゼを標的とし、3Cプロテアーゼの活性部位に結合する。反応中、gc376は亜硫酸基構造を失い、アルデヒド基を露出させた。アルデヒド基は、3clproの求核システイン残基(-Cys)と反応して可逆的な共有結合を形成した。それはプロテアーゼのような3CLの触媒作用を妨げ、次いでウイルスの複製を阻害する。
ウイルスはどのように増殖しますか?
細胞外ウイルスの遺伝物質(RNA、DNA)が(a)の過程を経て宿主細胞(すなわち生物の正常細胞)に入った後、宿主核内のアデノシン三リン酸原料を用いて、自身の遺伝物質及びメッセンジャーRNAThenなどのタンパク質合成に必要な物質条件をコピーして合成し、 メッセンジャーRNAは、宿主細胞内の様々な酵素(3Cプロテアーゼなど)の触媒作用およびシェルを形成するための原料の補助の下で、それ自身のタンパク質(すなわち、図の(k)プロセス)を合成するために使用される。これまでのところ、ウイルスは再生を完了しています。ウイルスが宿主細胞に侵入した後、それは複製され、多くの類似のウイルスを合成し、正常細胞が損傷して破裂するまで宿主の正常細胞資源を枯渇させる。しかし、生物は細胞で構成されています。細胞が大規模に破壊された場合、生物は病理学的症状を示す。
臨床試験に関する議論
実験は、gs-441524が天然に存在するFIPに対してgc376よりも有効であることを示している。
gs-441524は、血液眼関門および血液脳関門を介して眼および中枢神経系に到達できることが見出されている。gc376で治療された20匹の猫と比較して、18ヶ月以上経っても無病のままだったのはわずか6匹でした。gs-441524の治療効果は、より少ない用量およびより短い治療サイクルで、明らかにより理想的である。
以上のことから、Gs-441524は遺伝物質の複製段階に作用し、天然ヌクレオシド三リン酸の競合物質として作用し、ネココロナウイルスRNAの複製に関与することがわかります。gs-441524分子がウイルスRNAに挿入されると、複製は失敗し、ソースからの猫コロナウイルスRNAの合成がブロックされ、後で猫コロナウイルスシェルタンパク質の合成にも影響します。上図のステージ(d)で作用する。
Gc376は3Cプロテアーゼを標的とし、それを3Cプロテアーゼと組み合わせて、猫コロナウイルスコートタンパク質の合成におけるCプロテアーゼの役割を妨げる。それはコートタンパク質の合成段階、すなわち図中のプロセス(k)にのみ作用することができる。
しかしながら、一般に、ヌクレオシド類似体gs−441524は、天然に存在するFIPの治療において依然として大きな見通しを有する。この研究成果が一日も早くクリニックに応用され、FIPでは治療できない壁を突破できることが期待されます。また、研究動向に細心の注意を払い、時間内に更新します。