腫瘍の最初の原因は、正常細胞の酸化呼吸が炭水化物の発酵によって置き換えられることです。通常の状況下では、すべてのヒト細胞は偏性好気性細胞ですが、一部の腫瘍細胞は嫌気性細胞です。 」
1966年のノーベル賞会見で、オットー・ヴァールブルクは自身の理論を「腫瘍は代謝性疾患である」と簡単に説明した。現在、抗腫瘍薬の研究は、腫瘍細胞の増殖に関連する特定の分子活性を阻害できる薬剤を発見することを目的とした「個別化療法」が主流となっています。ヒト染色体の配列決定と特定の腫瘍遺伝的感受性遺伝子の同定の発展に伴い、特定の変異遺伝子または遺伝子産物を標的とする多くの薬剤が発見されています。
特定の遺伝子クラスターや遺伝子変異がすべての種類の腫瘍に必要なわけではないため、どの患者が治療の恩恵を受けることができるかを判断するには、特定のバイオマーカーを見つける必要があります。しかし、ワールブルグが述べたように悪性腫瘍が「ミトコンドリアの機能不全の結果」である場合、ATP合成の阻害は代償的に発酵を増加させることになるため、腫瘍はエネルギーの不均衡によって引き起こされる病気となる。
代謝からのこの見解は、多遺伝子変異がさまざまな種類の疾患の基礎であるとする現在の主流の見解に反しています。ヴァールバーグの考えによれば、遺伝子変異は腫瘍という犯罪現場の傍観者にすぎず、「真犯人」は発酵して法を逃れているということだが、ヴァールバーグはこの分析の信憑性を検証していない。
つまり、不可逆的なミトコンドリアの機能不全は一連の遺伝子変異連鎖反応を引き起こし、「次善の」ATP産生モードである解糖を大幅に促進したのである。実際、遺伝子変異は通常、腫瘍発生の最初の原因とみなされますが、遺伝子変異は代謝およびエネルギーの不均衡または代償反応の結果である可能性があります。
ヴァールブルクは、HIF1-、c-myc、ras、IGF-1、およびPI3K/Akt/mTORの突然変異または過剰発現が直接的または間接的に解糖代謝、遺伝子突然変異を促進したとは直接述べていないが、延長された。腫瘍形成において「裏切り者の役割」ではなく「第二の役割」を果たしている可能性があります。 HIF1-、c-myc、ras、IGF-1、PI3K/Akt/mTORなどの因子が解糖代謝において重要な役割を果たすためです。
低酸素環境では、腫瘍細胞は解糖代謝をオンにし、血管新生因子の発現を上方制御することを選択し、これが最終的に腫瘍の発生と転移を促進します。明らかに、最終的には酸化的リン酸化ではなく ATP 源に基づく悪循環が形成されました。興味深いことに、一部の腫瘍は、より多くのエネルギー通貨 ATP を得るために解糖代謝を選択する可能性があり、これがある程度悪性腫瘍の表現型を引き起こすことになります。
治療の観点から見ると、かつてはいわゆる標的型阻害剤であったイマチニブは、本来の標的であるグルコーストランスポーター-1(GLUT-1)とグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)から逸脱しました。臨床応用では、細胞のエネルギー代謝を妨げる能力も失いました。個別化された遺伝子医学の開発が効果的な抗腫瘍戦略を提供していないことがわかります。
さらに、サイフリートのような多くの科学者は、ヴァールブルク効果のような「逆理論」は、現在の主流研究の遺伝子中心の枠組みから逸脱すれば必然的に限界科学になると信じている。腫瘍のエネルギー代謝を標的とした抗腫瘍剤の研究開発プロセスは、分子レベルで完全に「魔女狩り」へと進化した。
腫瘍発生の最初の原因は、正常細胞の酸化呼吸が炭水化物の発酵によって置き換えられることです。通常の状況では、すべてのヒト細胞は特殊な好気性細胞ですが、一部の腫瘍細胞は嫌気性細胞です。
1966年のノーベル賞会見で、オットー・ヴァールブルクは自身の理論を「腫瘍は代謝性疾患である」と要約した。現在、抗腫瘍薬の研究は、腫瘍細胞の増殖に関連する特定の分子活性を阻害できる薬剤を見つけることを目的とした「個別化療法」が主流となっています。ヒト染色体の配列決定と特定の腫瘍遺伝的感受性遺伝子の同定の発展に伴い、特定の変異遺伝子または遺伝子産物を標的とするさまざまな薬剤が発見されています。
すべての種類の腫瘍の発症には特定の遺伝子クラスターや突然変異が必要なわけではないため、どの患者が治療の恩恵を受けることができるかを判断するには、特定のバイオマーカーを検索する必要があります。しかし、ワールブルグが述べたように、悪性腫瘍がミトコンドリアの機能不全の結果である場合、ATP合成阻害により代償的に発酵が増加し、腫瘍はエネルギーの不均衡によって引き起こされる病気となる可能性があります。
この代謝の観点は、多遺伝子変異がさまざまな種類の病気の発生の基礎であるとする現在の主流の見解と矛盾します。ヴァールバーグの考えによれば、遺伝子変異は腫瘍が発生する「犯罪現場」の「傍観者」にすぎず、「真犯人」は発酵して法を逃れている。しかし、ヴァールブルクはこの分析アプローチの信頼性を検証しませんでした。
つまり、不可逆的なミトコンドリアの機能不全は遺伝子変異の連鎖反応を引き起こし、「次に最適な」ATP生成モードである解糖を大幅に促進します。実際、遺伝子変異は腫瘍発生の最初の原因と考えられることが多いですが、代謝やエネルギーの不均衡や代償反応の結果である可能性もあります。
さらに言えば、ヴァールブルク博士は、HIF-1-、myc、ras、IGF-1、PI3K/Akt/mTOR 遺伝子の変異または過剰発現が直接的または間接的に解糖代謝を促進するとは直接述べていないが、遺伝子変異が関与している可能性がある。腫瘍形成における「内部関係者の役割」ではなく「2番目に大きな役割」である。 HIF-1-、c-myc、ras、IGF-1、PI3K/Akt/mTOR などの因子が解糖代謝において重要な役割を果たしているためです。
低酸素条件下では、腫瘍細胞は解糖代謝を活性化し、血管新生因子の発現を上方制御することを選択し、最終的に腫瘍の発生と転移を促進します。酸化的リン酸化ではなく、ATP 源に基づく悪循環が最終的に形成されたことは明らかです。興味深いのは、一部の腫瘍が、より多くのエネルギー通貨である ATP を獲得するために依然として好気性状態での解糖代謝を選択する可能性があり、それがある程度悪性腫瘍の表現型を引き起こす可能性があることです。
治療の観点から見ると、いわゆる標的型阻害剤イマチニブは、臨床応用における本来の標的グルコース トランスポーター-1 (GLUT) から逸脱しています。
腫瘍細胞は解糖に依存するだけでなく、グルタミンも必要とします。グルコースと同様に、グルタミンもクレブス回路（トリカルボン酸回路）にオキサロ酢酸などのエネルギー前駆体を提供できる補充物質です。
解糖およびグルタミン代謝によって引き起こされる細胞内炭素フラックスの増加により、クレブス回路前駆体中間体の凝集により、別の代謝経路であるペントースリン酸経路が活性化されます。
ペントースリン酸経路は大量の NADPH を生成することができ、これによりグルタチオンが減少し、細胞内の酸化ストレス レベルが軽減されます。さらに、ペントースリン酸経路は、核酸生合成に必須の成分分子であるリボース{0}リン酸を大量に生成します。
化学療法や放射線療法によって引き起こされる遺伝毒性ストレスに直面すると、腫瘍はこの環境に適応し、薬物流出、DNA損傷修復、生存関連遺伝子発現の上方制御、抗アポトーシスおよび細胞の活性化などの自己防衛機構を開始する必要があります。細胞内の生体信号経路。これらすべての生命活動には、大量の継続的なATP供給が必要です。
上記の適応/防御戦略はいずれも、好気性解糖系/グルタミン代謝/ペントースリン酸経路など、ATP 生成に関連する経路を架橋する必要があります。しかし、これらの代謝経路の生産効率は、酸化的リン酸化の生産効率よりもはるかに低いです。 ATPの需要が供給を上回れば、「エネルギー不足」が生じます。現時点では、腫瘍には 3 つの対処戦略があります。ATP 産生の増加、もう 1 つはオートファジーによる ATP の「補充」または ATP 消費の減少です。
ATP 供給の減少に伴い、ATP 依存性の多剤耐性ポンプによって媒介される薬物流出や p53 などの腫瘍抑制遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングなど、多くの細胞活動が制限されます。チェンら。エネルギー制限模倣薬（2-デオキシグルコースと3-ブロモピリュベート）が、KLF6 のサイレント腫瘍抑制遺伝子を再活性化できることを発見しました。
周ら。 ATP が枯渇すると薬剤耐性腫瘍細胞の化学療法感受性が増加する一方、外因性 ATP が供給されると薬剤感受性腫瘍細胞の化学療法耐性が増加することを発見しました。正常な組織細胞と比較して、腫瘍細胞はより多くの ATP を必要としますが、エネルギー源を切り替える柔軟性は劣ります。したがって、解糖を阻害して ATP レベルを低下させると、腫瘍細胞を選択的に殺すことができます。
それが「成長よりも生き残ることが大切」と耐性を獲得することにつながります。この戦略は、ワールブルグ効果と同様、腫瘍治療の統一標準となっており、腫瘍治療戦略の変更の基礎および理由でもあります。しかし、腫瘍の治療戦略の研究は代謝そのものに限定されるべきではなく、ATP と NADH の総産生の観点から行われるべきです。
それはダーウィンの利点ではなく、腫瘍の発酵への依存は、エネルギー供給が不十分な状況下では無力な動きに過ぎない可能性があり、これは正常組織と比較して競争上の不利な点である。したがって、腫瘍のこの欠点は、特に化学療法の感受性を向上させるために、治療レベルに適用することができます。
これまでの腫瘍化学療法戦略は、化学感受性が低いために失敗することがよくありました。現在では腫瘍の化学感受性を改善する方法があり、腫瘍の治療は慢性かつ治癒可能な疾患となっており、テクネチウム 99m (99mTc)-メトキシイソブチル イソシアニド (セスタミビ) スキャナーで画像化することができます。
メトキシイソブチルイソニトリルは、ATp 依存性 P 糖タンパク質ポンプ (Pgp、MDR-1 遺伝子によってコードされる) の基質です。この放射性核種造影剤は Pgp の阻害を検出できるため、ベースライン レベルと比較した腫瘍の化学療法感受性を反映します。このイメージング方法によれば、「ATPを追跡する」というタスクを正常に完了することができる。
2. 糖代謝
2.1 グルコーストランスポーター阻害剤
グルコースは極性で親水性であるため、疎水性の細胞膜を透過できないため、特別な膜貫通トランスポーターであるグルコーストランスポーター（GLUT）が必要となります。腫瘍細胞における GLUT の発現は大幅に上方制御されており、これは腫瘍細胞が主要な ATP エネルギー源としてグルコースを使用していることを示しています。腫瘍によって大量のグルコースが消費されると、必然的にグルコース摂取量が増加し、最終的にはグルコース代謝が悪化します。
ATP の過剰発現は腫瘍の悪性度、浸潤性、予後不良と密接に関連していることがわかっています。不可逆阻害剤（WZB117 およびフロレチン フロレチン）、ジクロフェナク（ジクロフェナク）、アピゲニン、ファセンチン、STF-31、臨床承認薬のリトナビルなど、さまざまな GLUT{0}} 阻害剤を列挙しました。
WZB117 とフロレチンは GLUT1 の不可逆的な阻害剤であり、グルコース摂取量と細胞内 ATP レベルを大幅に低下させ、解糖と細胞増殖を阻害します。外因性 ATP の補給は、WZB117- によって誘発される腫瘍細胞の細胞毒性を軽減できます。これは、WZB117 などの GLUT 阻害剤が細胞内 ATP レベルを低下させることによって腫瘍細胞の増殖を阻害できることを示しています。
ジクロフェナクは、抗炎症作用と抗腫瘍活性（COX-1およびCOX-2によって媒介される）があるだけでなく、GLUT-1阻害剤でもあります。最近の研究では、ジクロフェナクが黒色腫細胞によるグルコースの取り込みを効果的に阻害できることが示されています。ジクロフェナクと同様に、天然フラボノイドであるアピゲニンも GLUT-1 阻害剤です。
以前は、アピゲニンが細胞周期停止を通じてその抗腫瘍活性を発揮するのではないかと推測されていましたが、最近の研究では、アピゲニンがGLUT-1の発現を有意に阻害し、その結果、ヒト膵臓がん細胞のグルコース摂取量が減少することが判明しました。臨床試験の公式ウェブサイトを検索すると、結腸直腸がんの再発に対するアピゲニンの効果を研究することを目的とした臨床試験（NCT00609310）があることがわかりますが、この試験はまだ実施されていません。
疫学研究では、抗 HIV カクテルが一部の腫瘍の発生率を大幅に減少させることができ、HIV プロテアーゼ阻害剤には抗腫瘍活性があることが判明しました。リトナビルが多発性骨髄腫細胞 (McBrayer) および卵巣癌細胞 (Kumar) のアポトーシスを誘導できることがわかっています。卵巣癌組織におけるグルコーストランスポーター (GLUT 1 および GLUT 3) の高発現は予後不良と密接に関連しています。
卵巣がん細胞に対するリトナビルのアポトーシス誘導効果はPI3K/Akt経路の阻害に関連している可能性がありますが、リトナビルがインスリン依存性のGLUT4活性を阻害できるという証拠があります。多発性骨髄腫細胞の研究結果では、GLUT8とGLUT11は細胞の増殖と生存に必要であり、GLUT4は細胞の糖代謝（ATP産生）に必要であることが示されています。
in vivo 研究では、グルコーストランスポーターの阻害により ATp 依存性 P 糖タンパク質ポンプのレベルが下方制御され、その結果腫瘍細胞の化学感受性が増加することが判明しました。リトナビルは、ドキソルビシンに対する多発性骨髄腫細胞の感受性を高めることができます。一部の腫瘍細胞は、P-糖タンパク質の過剰発現によりダウノルビシンに耐性があります。 Gluc-1 阻害剤フロレチンは、ダウノルビシンに対するこれらの腫瘍細胞の耐性を低下させることができます。
GLUT-1 に対する弱い標的化を持つ上記の分子や複雑な作用機序を持つ天然産物と比較して、ファセンチンは GLUT-1 の低分子選択的阻害剤です。ファセンチンはグルコーストランスポーターの特定の部位に結合し、細胞によるグルコースと栄養素の取り込みを制限し、その結果、FASおよび腫瘍壊死因子アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）に対する細胞の感受性を高めることがわかっています。
ファセンチンはそれ自体で細胞死を誘導することはできませんが、合成致死活性を持つ STF-31 などの効率的な非天然産物グルコース トランスポーター阻害剤を見つけるための良い出発点となります。
2.2 グルコーストランスポーター -1 と腎細胞癌
腎細胞癌 (RCC) は、代謝経路が腫瘍において重要な役割を果たしている最良の例です。腎細胞癌は典型的な低酸素腫瘍であり、ATP を得るために主に解糖に依存しています。たとえば、腫瘍抑制因子であるコハク酸デヒドロゲナーゼ (SDH) およびフマル酸ヒドラターゼ (FH) の阻害または機能不全は、下流の基質 (コハク酸およびフマル酸) の凝集を引き起こします。
これらは代謝シグナル物質であり、プロリルヒドロキシラーゼ (PHD) の活性を阻害することができます。これらのヒドロキシラーゼは、HIF-1 の蓄積を防ぐために必要です。 HIF-1 の蓄積は、VEGF、TGF-β、PDGF、GLUT1、および EPO 遺伝子の過剰発現を誘導し、血管新生、細胞分化、細胞移動および細胞増殖を促進します。特に、GLUT1 の過剰発現は、腫瘍細胞をグルコースに「依存」させます。
腎細胞癌は成人で最も一般的な腎臓癌であり、約 90-95% を占めます。腎細胞癌細胞は、化学療法、放射線療法、免疫療法に対して非常に耐性があります。最近、スーテントやネクサバールなどの新しい標的治療薬が画期的な進歩を遂げています。
腎細胞癌患者のほとんどでは、腫瘍抑制遺伝子フォン ヒッペル リンダウ (VHL) が不活化されており、これにより HIF-1 が蓄積し、腫瘍細胞の GLUT1 への高い依存性が生じます。したがって、不活化VHLを有する腎細胞癌患者を治療するために、合成毒性を備えたGLUT1阻害剤を設計することができる。
STF-31 は小分子の GLUT1 阻害剤であり、特に VHL によって不活化された腫瘍細胞の形質転換に大きな可能性を秘めています。動物モデル研究では、STF-31 が VHL 依存的にグルコース摂取と ATP 産生を阻害し、それにより細胞死を誘導し、最終的には腫瘍の増殖を阻害することが示されています。 GLUT 受容体は正常組織にも存在するため、高用量の GLUT 阻害剤は全身毒性を引き起こす可能性があります。
ただし、低用量の GLUT 阻害剤は、ATP レベルを低下させ、MDR トランスポーターの発現レベルを下方制御することにより、化学療法薬に対する細胞の感受性を改善できますが、全身毒性は生じません。したがって、低用量の薬物療法の場合、GLUT阻害剤と細胞傷害性薬剤を組み合わせて、化学療法抵抗性を予防および治療することができます。
2.3 ヘキソースキナーゼ阻害剤
グルコースが細胞膜を通過して細胞質に入ると、リン酸化を受けてグルコース -6- リン酸 (G6P) が形成されます。これは解糖の最初の重要なステップであり、ヘキソキナーゼによって触媒されます。ヘキソキナーゼは、リン酸化により非イオン化グルコースをグルコース -6- リン酸に変換します。グルコース-6-リン酸はグルコーストランスポーターの基質ではないため、グルコースは細胞内に捕捉されます。
ロニダミンはインドール誘導体であり、経口ヘキソキナーゼ阻害剤および抗トリパノソーマ薬として使用されます。ロニダミンには抗腫瘍活性があり、ヘキソキナーゼをミトコンドリアから切り離すことができることが判明しており、前臨床および臨床実験段階に入っています。臨床実験の結果は、ロニダミン単独の治療効果は明らかではないことを示しています。
ただし、ロニダミンによる薬物療法と化学療法の組み合わせは効果的です。たとえば、ロニダミンとエピルビシンを組み合わせると、エピルビシンに対する乳がんの薬剤耐性を軽減できます。ロニダミンは、卵巣がんや肺がんの化学療法感受性を改善することもあります。結果は満足のいくものですが、厳密ではないため、さらなる研究が必要であることがわかります。
悪性神経膠腫は解糖に依存する腫瘍であるため、ミトコンドリア共役ヘキソキナーゼはロニダミンの治療の標的として使用できますか?臨床研究では、放射線療法増感剤および放射線化学療法増感剤（XRT およびテミゾラミド）としてのロニダミンが悪性神経膠腫を効果的に治療し、腫瘍患者の生存率を改善できることが判明しました。
最近、ロニダミンが前立腺肥大症の治療に使用されていますが、治療中に薬剤性肝毒性が発生したため、関連する治療研究は中止されました。検索の結果、ロニダミンに関して進行中の臨床試験は存在しないことがわかりました。しかし、ロニダミンに対する人々の関心は衰えておらず、剤形を変更することで臓器毒性を軽減しようとしています。
2- デオキシ -D- グルコース (2-DG) と 3- ブロモピルビン酸 (3-BP) はヘキソキナーゼ -II の小分子阻害剤であり、細胞の感受性を高める可能性があります細胞内ATPレベルを低下させることにより、化学療法薬の効果を高めます。 2- デオキシ -D- グルコースはグルコース類似体で、細胞に入り、リン酸化を通じて 2-DG-P を形成します。しかし、2-DG-P は「終結」物質であり、さらなる代謝反応に参加することができないため、解糖をブロックします。
in vivo 研究では、内因性グルコースがヘキソキナーゼの活性部位をめぐって競合するため、2- デオキシ -D- グルコース単独の治療効果は非常に限定されていることが判明しました。しかし、2- デオキシ -D- グルコースをアドリアマイシンおよびパクリタキセルと組み合わせて使用すると、後者の抗腫瘍活性を大幅に高めることができ、そのメカニズムは細胞内 ATP レベルの低下と阻害に関連している可能性があります。薬物の排出には多量の ATP が必要となるため、多剤耐性ポンプの使用が困難になります。
トラスツズマブは ErbB2 に対するヒト化モノクローナル抗体であり、ErbB2 陽性乳がん患者の症状を効果的に軽減できることがわかっています。しかし、治療の過程でトラスツズマブに対する獲得耐性が出現し、これがトラスツズマブの大きな欠点となります。最近の証拠は、トラスツズマブに対する腫瘍の薬剤耐性が主にグルコース摂取量と乳酸産生の増加に関連していることを示しています。
2- デオキシ -D- グルコースは、トラスツズマブに耐性のある細胞のトラスツズマブに対する感受性を高めることができることが判明しており、これは併用療法が乳がんの効果的な治療戦略である可能性があることを示しています。現在、2- デオキシ -D- グルコースは第 I 相臨床試験に入っており、忍容性が高く、毒性が低いです。
3- ブロモピルビン酸 (3-BP) はピルビン酸の類似体で、解糖に重要な役割を果たすヘキソキナーゼと 3- グリセルアルデヒド リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤です。前臨床研究では、3-BrPA は肝動脈灌流を介して投与すると肝内腫瘍および肝外腫瘍に対して良好な治療効果があり、明らかな毒性がないことが判明しました。
Cardaci と他の研究は、3-BP が腫瘍細胞のもう 1 つの非ミトコンドリア ATP エネルギー源であるグルタミン代謝を阻害することで有毒な役割を果たす可能性があることを発見しました。グルタミンは腫瘍細胞内のグルコースを置き換えることができますが、3-BP はグルタミンなしでも in vitro で強い細胞毒性を示します。
2.4 ピルビン酸キナーゼ M2(PKM2)阻害
解糖の最後から 2 番目のステップはピルビン酸キナーゼによって触媒され、ホスホエノールピルビン酸 (PEP) がピルビン酸に変換されます。ピルビン酸キナーゼには L、R、M1、M2 の 4 つのサブタイプがあり、そのうち M2 が腫瘍細胞におけるピルビン酸キナーゼの主要なサブタイプです。興味深いことに、ピルビン酸キナーゼの他のサブタイプと比較して、PKM2 (ピルビン酸キナーゼ M2) の活性は非常に低いため、解糖系の上流中間体の蓄積につながります。
これらの中間体は、ペントースリン酸経路によってリボース-5-リン酸などの高分子合成の基質に変換できます。 PKM2 の阻害は腫瘍の発生を抑制しますが、PKM2 のホスホエノールピルビン酸からピルビン酸への触媒作用は ATP 生成の重要なステップであり、エネルギー恒常性の維持に不可欠です。
シコニンは、抗腫瘍活性を持つ伝統的な漢方薬のナフトキノン誘導体です。シコニンは活性酸素種（ROS）を生成することにより腫瘍細胞におけるPKM2の発現を阻害し、その特異的なメカニズムは358位のシスチン残基の酸化に関連している可能性がある。膀胱がんの治療におけるシコニンの研究は第2臨床段階に入った。段階にありますが、これまでのところデータ報告はありません。
M2 サブタイプのピルビン酸キナーゼは正常組織よりも腫瘍細胞でより一般的であるため、PKM2 は薬物療法の潜在的な標的となっています。クアルコム社が MTT 法に基づいて低分子医薬品をスクリーニングしたところ、阻害率は 50%、分子のヒット率は約 7% でした。 PKM2 阻害剤は発見されていますが、M1 サブタイプ ピルビン酸キナーゼに対するその選択性は低いです。
理論的には、非常に効果的なPKM2阻害剤は解糖代謝とATP生成を完全に阻害できます。ただし、これらの選択性の低い PKM2 阻害剤は、ピルビン酸キナーゼの他のサブタイプを適切に標的とする可能性があり、あるいは他の細胞傷害性薬剤と組み合わせて使用される可能性があります。
シコニンとその類似体（アルカニン リソスペルマム レッドなど）は、中国の伝統的な漢方薬の分野で長年使用されてきた天然染料および食品添加物です。シコニンとシコニンはPKM2を効果的に阻害できるが、PKM1やピルビン酸キナーゼ-L(PKL)には阻害効果がなく、解糖とATP産生を制限することが判明した。これら 2 つの分子薬剤は、ヒトの皮膚がん細胞に対して化学予防効果があります。ただし、米国ではシコニンとシコニンに関する臨床試験は行われていません。
古い薬物の新たな使用に関する良い例があります。オルリスタットは、主に体重を減らすために使用される胃腸リパーゼおよび脂肪酸合成酵素 (FASN) の阻害剤です。しかし、研究ではオルリファットには抗腫瘍活性もあることも判明しています。最近、オルリスタットが卵巣がん細胞 (SKOV3)PKM2 の活性を阻害できることが判明し、卵巣がん治療の分野で潜在的な応用価値があることが示されました。
3. ペントースリン酸経路
3.1 グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤
グルコース -6- リン酸デヒドロゲナーゼ (G6PD) は腫瘍細胞の主要な抗酸化酵素であり、グルタチオン (GSH) のレベルを維持して細胞が ROS によって損傷されるのを防ぎます。グルタチオン活性プールの再生は NADPH の還元力に依存しており、腫瘍細胞は ROS の毒性作用から細胞を保護するために高レベルの還元性グルタチオンを維持する必要があります。
したがって、グルコース -6- リン酸デヒドロゲナーゼの阻害は悲惨な影響を与える可能性があり、ROS のレベルが制御不能になり、細胞死が促進されます。 1960 年にはステロイドがグルコース -6- リン酸デヒドロゲナーゼを阻害できることが報告されていましたが、抗腫瘍研究におけるグルコース -6- リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤の数は多くありません。
これまでのところ、ほとんどのグルコース -6- リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、主に内因性デヒドロエピアンドロステロン (DHEA) や没食子酸カテキンなどのステロイドです。海藻の天然産物である 6- アミノニコチンアミドとブロモフェノールも、グルコース -6- リン酸デヒドロゲナーゼの選択的かつ可逆的な阻害剤です。
抗腫瘍療法におけるグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの重要性が高まるにつれ、研究の焦点はより効果的なDHEA類似体を見つける方法に移ってきました。腫瘍細胞における多剤耐性（MDR）の形成は、薬物排出ポンプの活性化に関連しています。
ドキソルビシン耐性結腸直腸癌細胞における薬物排出ポンプMRP1およびMRP2の上方制御は、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ活性、ペントースリン酸経路レベルおよび細胞内グルタチオンレベルの増加に関連していることが判明した。これらのデータは、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼを阻害すると、腫瘍細胞の薬物排出ポンプが不活性化され、その結果、ドキソルビシンに対するHT-29DX細胞の感受性が増加する可能性があることを示しています。
RRx-001 はヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) と DNA メチルトランスフェラーゼの活性を阻害することができ、臨床試験の第一段階に入った新規抗腫瘍化合物です。 RRx-001 は、グルタチオンおよびデオキシヘモグロビンの求核チオール基に結合できる求電子試薬です。
RRx-001 の抗腫瘍メカニズムは、腫瘍細胞内の活性酸素種および活性窒素種 (RONS) の増加に関連している可能性があります。システイン依存性酵素は酸化的修飾/損傷に特に敏感で、その活性部位のシステイン残基は触媒反応に必要であるため、活性酸素の制御を通じてグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）を阻害できます。
RRx-001 は、腫瘍細胞におけるグルコース -6- リン酸デヒドロゲナーゼの強力かつ高度に選択的な阻害剤であり、腫瘍細胞は、RRx-001 によって生成される酸化物が生成される条件下でより感受性が高くなります。同様に、RRx-001 も活性酸素種を介してピルビン酸キナーゼ M2 の活性を阻害します。
臨床試験の第 1 段階では、進行性転移腫瘍を患う 25 人の患者が RRx-001 の前治療を受けた後に大幅に改善し、重大な全身毒性は見られませんでした。これは、RRx-001 が腫瘍細胞に対してより毒性が強いことを示しています。 。 ATP レベルは、化学療法における薬剤耐性の重要な決定要因です。 RRx-001は、結腸直腸癌患者4名と非小細胞肺癌患者1名を含め、その後の化学療法の有効性を高めることができることが判明した。
この研究結果は、「化学療法抵抗性は不可逆的である」というこれまでの仮説に反する可能性があり、感受性再感作は新たながん治療法となる可能性がある。
4. グルタミン代謝
4.1 グルタミントランスポーター
腫瘍細胞は特に 2 つの栄養素、すなわちグルコースとグルタミンに依存します。グルタミンは、人体内で最も豊富に循環するアミノ酸です。グルタミンは代謝後にβケトグルタル酸に変換され、βケトグルタル酸はクレブス回路の中間生成物です。クレブス回路は細胞にATPを提供するだけでなく、糖新生のためのリンゴ酸、酸化的リン酸化のためのNADH、ヘム合成のためのスクシニルCoAなどの高分子合成のための前駆体も提供します。
そのうち、無胸膜反応はクレブス回路の正常な作動に必要です。正常細胞が代謝にグルタミンを使用することはほとんどありませんが、腫瘍はグルタミン代謝に関連する中間体をクレブス回路に補充することがあります。さらに、グルタミンは還元型グルタチオン (GSH) の前駆体です。
タモキシフェンとラロキシフェンはどちらも、グルタミントランスポーター (ASCT2) を阻害することでグルタミンの細胞取り込みをブロックし、細胞内のグルタチオンレベルを低下させ、特定の細胞毒性を引き起こします。しかし、外因性の N-アセチル -L-システイン (N-アセチル L-システイン) とエストラジオール (17 ベータ-エストラジオール) を添加すると、細胞内のグルタチオン レベルが増加し、上記 2 つの薬剤の細胞毒性を軽減できます。グルタミン類似体アシビシンと 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) はグルタミン代謝を阻害することができるため、in vitro および in vivo で腫瘍細胞を大幅に阻害します。しかし、選択性が低く、毒性が高いため、まだ臨床試験の段階に入っていません。 5. オートファジー阻害 栄養素が欠乏した状態では、腫瘍細胞は代謝反応のためにいくつかの生体高分子を使用し、割り当てます。オートファジーは、ATP の正常レベルを維持するための自己補充方法であり、エネルギー消費を最低レベルまで削減します。
臨床研究において最も強力なオートファジー阻害剤は、リソソームプロテアーゼ活性を阻害できる抗マラリア化合物、すなわちクロロキン (CQ) とヒドロキシクロロキン (HCQ) です。他の ERMA と同様に、クロロキンはトラスツズマブに対する Her2- 陽性乳がん細胞の感受性を回復させることができます。
興味深いことに、クロロキンは P-糖タンパク質ポンプおよび多剤耐性ポンプの基質でもあり、細胞内の ATP レベルを低下させることができます (下記を参照)。クロロキンとヒドロキシクロロキンは、腫瘍オートファジー阻害に関連するさまざまな臨床実験を行っています。フラボノイドであるアピゲニンは、腫瘍細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、GLUT-1 の発現を阻害します。
研究では、アピゲニンが細胞内でオートファジーを誘導することもわかっています。興味深いことに、アピゲニン単独と比較して、アピゲニンとオートファジー阻害剤3-メチルアデニンの組み合わせは腫瘍細胞のアポトーシスレベルを大幅に改善できます。これは、アピゲニンとオートファジー阻害剤の組み合わせが有望な抗腫瘍治療戦略である可能性があることを示しています。 。
6. 細胞のATP消費量を増加させる
放射線療法や化学療法などの環境ショックに対処するために、腫瘍細胞は複雑な表現型変化によるエネルギー需要を満たすのに比例してATP産生を増加させる必要がありますが、これにより腫瘍細胞の生存率が大幅に低下します。たとえば、一部の腫瘍は細胞膜内の薬物排出ポンプのレベルを上方制御しますが、ベラパミルが連携すると、腫瘍細胞の ATP 消費が増加します。
ベラパミルは、P-糖タンパク質ポンプの非化学療法的基質であり、ATPアーゼ活性を活性化することができ、多くのエネルギーを消費します。濃度が毒性レベルを下回る場合、ベラパミルは P 糖タンパク質過剰発現細胞の多剤耐性ポンプ表現型を回復できます。 Gatenbyらは、「供給を減らして需要を増やす」というこの治療戦略は、理論的には脱感作効果を生み出し、それによって腫瘍を有するマウスの生存率を改善できると考えている。
7. 食品由来のエネルギーを制御する
がん患者が食物由来のエネルギーを制御するための基本は、グルコース摂取量を減らしてケトン状態を誘導することです。エネルギー制限や激しい運動の条件下では、脂肪酸の代謝によりケトンが生成され、ケトンがアセチルCoAに変換され、トリカルボン酸回路および電子伝達鎖に入ります。
正常細胞はケトン体を利用できますが、腫瘍細胞は酸化的リン酸化機能不全のためケトン体を利用できません。したがって、食物由来のエネルギーを制御すると腫瘍はジレンマに陥ります。(1) 解糖が減少します。 (2) 飢えた腫瘍組織はグルコースをケトン体に置き換えることができません。
サイフリードら。らは、マウスに原位置移植された神経膠腫の成長遅延が、生体内でのグルコースレベルの低下とケトン体レベルの増加に関連していることを発見した。マウラーら。グルコース依存性神経膠腫細胞は、良性神経細胞とは異なり、ケトン物質であるヒドロキシ酪酸を利用できないことを発見しました。
これまでのところ、食品由来のエネルギー制限に関するランダム化臨床試験は行われていない。しかし、2 つの症例報告がすべての人に心強い結果をもたらしました。 1995年、Nebelingらは、長期のケトジェニック治療（つまり、高脂肪食をたくさん食べる）を受けた進行性悪性星状細胞腫の小児の無病進行期間は12か月であったと報告した。
サイフリードら。 65- 歳の多形神経膠芽腫の女性患者が定期的な治療を受け、毎日 600 カロリーのケトジェニックダイエットが義務付けられたと報告しました。 2か月の治療後に患者の体重は20%減少しましたが、食事療法終了後10週間以内に腫瘍は再発しませんでした。これらの肯定的な実験結果と強力な理論的根拠にもかかわらず、現在標準化された治療計画はありません。
悪液質のあるがん患者の体重減少を考えると、カロリー制限食、低血糖食、ケトジェニック食療法を行うことは困難と思われます。しかし、臨床試験の公式ウェブサイトを検索すると、「化学療法中の再発膠芽腫患者に対するカロリー制限食、ケトジェニック食、および一過性絶食（ERGO2）」という名前のランダム化臨床試験が実施されていることがわかり、少なくともさまざまな種類の腫瘍患者に対するケトジェニックダイエットに関する 4 件の研究が臨床試験の第 1 段階にあります。
近い将来、この食物由来のエネルギー制御療法の単独または他の療法との組み合わせの有効性を証明するデータがさらに増えるはずです。
8. イメージングアプリケーション
腫瘍の ATP 産生を示すバイオマーカーは 2 つあり、2-[18F] フルオロ-2-デオキシグルコース (FDG) と Tc-テクネチウム-メトキシイソブチル (Tc-Sestamibi) です。 PET スキャンは長い間、悪性腫瘍の腫瘍スクリーニングの主な手段でした。
Tc-MIBI は、P 糖タンパク質ポンプ システム (P-gp) および多剤耐性タンパク質 (MRP) の基質です。薬物排出ポンプの動作状態 (Tc-MIBI のクリアランス速度が速いほど薬物排出ポンプの濃度レベルが高く、その逆も同様) を表示するだけでなく、これらのポンプの ATP ターンオーバー率を高めることもできます。治療と診断が可能になります。この診断と治療戦略は臨床実践の第 2 段階に入っています。理論的には、腫瘍細胞の ATP 状態は、PET および Tc-MIBI 架橋によってリアルタイムで監視できます。
9.結論
犯罪組織とテロリストの両方が犯罪行為を実行するには財政的支援に依存する必要があり、資金源は法執行機関がこれらの犯罪組織を取り締まり解体するための出発点となります。同様に、ATP と NADH は、細胞エネルギーおよび酸化還元通貨として、腫瘍の致命的な弱点である腫瘍の発生、発生、浸潤、転移において重要な役割を果たします。
犯罪組織は多様な投資を行う能力を持っています。 1 つのアカウントが凍結されると、他のアカウントの資金を有効にすることができます。犯罪組織とは異なり、腫瘍 ATP の「生産者」は解糖/グルタミン代謝において非常に非効率的です。さらに、劣悪な低酸素と酸性の微環境は、腫瘍細胞に化学療法耐性を与え、酸化的リン酸化によるエネルギー損失を補うために解糖レベルの向上を強制するだけです。
癌はエネルギーに呪われているようで、それが腫瘍の代謝を非常に脆弱にしています。薬剤耐性を持続的に獲得するには、それに応じた需要と供給の環境を適合させる必要があります。腫瘍細胞内の ATP 供給が不十分になると、生産性の低下が完全に致命的となり、細胞内の「飢えた」環境がさらに悪化します。
他の病気と同様、腫瘍の治療も個々の遺伝子変異の違いに基づいています。しかし、個別化した治療を行う場合、エネルギー制限という治療の考え方を無視することはできません。目的論的考え方によれば、腫瘍細胞の存在理由は生存であり、細胞のエネルギー需要、生合成の必要性を満たし、細胞の酸化還元状態を維持するために、大量の ATP を迅速に供給する必要があります。
古典的な腫瘍形成性シグナル伝達経路は一般に、PI3K/AKT 経路や mTOR 経路などの代謝経路と架橋されており、直接的または間接的に生合成や細胞増殖を促進し、最終的にシグナル経路阻害とエネルギー制限の併用療法戦略という新しい概念を生み出します。
ミクロ経済学では、特定の資源の総需要が供給を上回れば不足が生じ、不足が普遍的かつ慢性的であれば、共同の影響が経済システム全体に広がると考えています。同様に、薬剤の作用や食事管理により細胞内の ATP レベルが不十分な場合、発生するエネルギー圧力によって腫瘍細胞は生存など、最も必要な場所に ATP を再分配するように強制されます。
この再分布は、ATP 駆動の薬物排出ポンプや腫瘍抑制遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングなど、他のエネルギー集約的な細胞活動の妨害につながります。これらのエネルギー集約的な細胞活動を阻害すると、化学療法や放射線療法に対する腫瘍細胞の感受性が向上します。この論文の主な主張であるこの理由から、エネルギー制限は、特に他の治療法と組み合わせた場合、治療における実行可能な戦略となります。
以前は薬剤耐性だった腫瘍細胞に新たな化学感受性を与えると、線形連続療法からループ放射線療法/化学療法の再介入まで、腫瘍治療に幾何学的な変化をもたらす可能性があり、これにより腫瘍患者の全生存率が大幅に向上し、がんが一般的な慢性疾患に変わる可能性があります。病気。
理想的には、併用療法と非重複療法には、解糖、ペントースリン酸経路、グルタミン代謝、オートファジー、および非化学療法戦略（エネルギー集約的な MDR 媒介 ATP 代謝回転を悪化させる可能性があるベラパミルなど）を阻害する薬剤が含まれる可能性があります。戦略は ATP 生成を直接ターゲットにしており、これにより最良かつ最も効果的な治療結果が得られます。
ATP は腫瘍全体の「経済システム」を動かす支点です。反エネルギー療法戦略は、てことして腫瘍の「経済システム」を刺激し、現在の腫瘍治療戦略を正常化する可能性があります。